Diretriz Brasileira Sobre o uso de Imunobiológicos para Rinossinusite Crônica com Pólipos Nasais ​- Atualização de 2024

Apresentamos aqui a diretriz atualizada de 2024 que orienta o uso de Imunobiológicos para Rinossinusite Crônica com Pólipos Nasais (RSCcPN), visando melhorar a seleção de pacientes.

Impacto da Inflamação do Tipo 2 ​

Os medicamentos biológicos têm revolucionado o tratamento da RSCcPN, especialmente em casos graves. A inflamação do tipo 2 é mediada por citocinas e células específicas, como eosinófilos.

• A inflamação do tipo 2 é orquestrada por mediadores como IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13.

• Eosinófilos são o principal marcador celular dessa inflamação.

• A resposta do tipo 2 é desencadeada por alérgenos, infecções e outros estímulos. ​

Critérios de Elegibilidade para Biológicos

A diretriz propõe um novo critério de elegibilidade para o uso de biológicos em pacientes com RSCcPN, baseado em quatro pilares principais. Esses critérios visam garantir que os pacientes mais necessitados recebam o tratamento.

• Os quatro pilares incluem: impacto da doença na qualidade de vida, extensão da doença nasossinusal, presença de comorbidades do tipo 2 e biomarcadores de inflamação do tipo 2.

• A avaliação é flexível e pode ser ajustada conforme novos conhecimentos e mudanças na custo-efetividade.

Fenótipos Associados à Inflamação do Tipo 2 ​

Nas RSC, alguns fenótipos são caracterizados por reação tipo 2, como:

• Rinossinusite crônica com pólipo nasal eosinofílica

  - Faixa etária mais tardia, entre 30 a 50 anos,

  - Pode-se apresentar exacerbações agudas, perda do olfato, asma de início tardio e boa resposta ao corticosteroide oral e tópico.

  - Um subtipo importante, que apresenta prognóstico mais reservado, é a DREA (Doença Respiratória Exacerbada por Aspirina): presença de pólipos nasais, asma e intolerância à aspirina ou anti-inflamatórios não hormonais.

  
  

• Rinossinusite fúngica alérgica (RSFA)

  - Acomete em geral pacientes adolescentes ou adultos jovens, imunocompetentes, e que apresentam forte componente atópico.

  - Critérios diagnósticos: (1) Presença de RSCcPN, (2) hipersensibilidade mediada por IgE para fungos, (3) mucina eosinofílica (comumente há intensa degranulação eosinofílica com formação de cristais de Charcot-Leyden), (4) presença de estruturas fúngicas não invasivas e (5) alterações radiológicas características da presença de fungos, como hiperdensidades compactas nos seios paranasais (combinação de vários metais concentrados pelos fungos).

  - Pode ser tratada com múltiplos cursos de corticosteroide oral e tópico, antibióticos e cirurgia.

  
  

• Doença Atópica do Compartimento Central (DACC)​

  - RSC se apresenta, habitualmente, a partir dos 18 anos, com outras manifestações alérgicas, como rinite alérgica, dermatite e asma, geralmente presentes desde a infância.

  - Normalmente não demonstram alterações do olfato.

  - Ao exame endoscópico, chamam a atenção as alterações polipoides nas conchas médias e superiores e no septo posterosuperior, enquanto a mucosa dos seios paranasais se apresenta normal ou com poucas alterações à tomografia

  - Boa resposta a tratamentos com corticosteroide tópico e oral.

  
  

• Granulomatose Eosinofílica com Poliangeíte (GEPA)

  - Também chamada de síndrome de Churg-Strauss: é uma vasculite de pequenos vasos, que apresenta asma grave e eosinófilia adultos.

  - A manifestação nasossinusal normalmente ocorre nas primeiras fases da doença, diagnosticada clinicamente como rinite alérgica, rinossinusites de repetição ou RSCcPN.

  - Laboratorialmente, as alterações encontradas são inespecíficas: eosinofilia maior que 10% ou mais de 1.000 células/µL, elevação velocidade de hemossedimentação e proteína C reativa, aumento sérico de IgE, de fator reumatoide, e fator antinuclear.

  - Associa-se com alterações renais e neuropatia, em que a biopsia revela a vasculite.

  - Embora seja uma doença de natureza autoimune, apenas 30 a 40% dos pacientes apresentam p-ANCA positivo.

  
  

• Granulomatose com Poliangeíte (GPA)

  -Anteriormente denominada de Granulomatose de Wegener

  -É uma doença inflamatória crônica autoimune, de etiologia desconhecida, com lesões granulomatosas necrosantes e vasculite sistêmica de pequenos e médios vasos, fortemente associada a anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA).

  -O gatilho inicial pode ser uma infecção ou outros fatores ambientais possivelmente combinados com suscetibilidade genética.

Efeitos das Interleucinas nas RSC ​

As interleucinas do tipo 2 desempenham um papel crucial na patogênese da RSC, influenciando a inflamação e a resposta imunológica. ​ A IL-5, IL-4 e IL-13 são as principais citocinas envolvidas. ​

• A IL-5 controla a diferenciação e ativação dos eosinófilos.

• A IL-4 induz a produção de IgE e ativa mastócitos.

• A IL-13 está associada à secreção de muco e hiperplasia de células caliciformes. ​

Omalizumabe: Indicações e Mecanismo de Ação ​

O Omalizumabe é um anticorpo monoclonal anti-IgE aprovado para o tratamento de asma alérgica moderada a grave e rinossinusite crônica com pólipos nasais (RSCcPN). ​ Ele atua bloqueando a IgE, reduzindo a inflamação e melhorando os sintomas alérgicos. ​

• Aprovado pela FDA em 2003 para asma alérgica moderada-persistente refratária ao tratamento com corticóide inalatório (em maiores de 6 anos)

• Tem aplicação na urticária crônica espontânea refratária ao tratamento com anti-histamínicos H1 (em maiores de 12 anos)

• A Anvisa aprovou o uso em RSCcPN em 2021, para maiores de 18 anos, que não apresentam controle com corticóide intranasal.

• Reduz concentrações séricas de IgE livre e a ativação de mastócitos. ​

• Melhora o controle da asma e a qualidade de vida dos pacientes. ​

  
  
  
  

Omalizumabe: Posologia

A administração é subcutânea, com meia-vida de 26 dias e efeitos clínicos visíveis após 4 semanas.

Eficácia do Omalizumabe em Doenças Respiratórias ​

O Omalizumabe demonstrou eficácia em reduzir exacerbações da asma e melhorar sintomas em pacientes com RSCcPN. ​ Estudos mostraram resultados positivos em diferentes parâmetros de inflamação e qualidade de vida. ​

• Estudos mostraram redução significativa nas exacerbações da asma e uso de medicações de resgate. ​

• Em RSCcPN, houve melhora nos escores de pólipos nasais e sintomas das vias aéreas superiores. ​

• Resultados de ensaios clínicos indicaram melhora na qualidade de vida em pacientes tratados. ​

  
  

Revisão do Uso em RSCcPN

A terapia com Omalizumabe mostrou-se benéfica em pacientes com RSCcPN, especialmente aqueles com asma grave associada. ​ A redução dos escores de pólipos nasais e a melhora nos sintomas foram observadas em vários estudos. ​

• Estudo de Gevaert et al. ​ mostrou redução significativa no escore de pólipo nasal em pacientes tratados. ​

• O tratamento foi associado a melhores escores de qualidade de vida e redução de sintomas nasais. ​

• A análise post hoc indicou eficácia em pacientes com asma grave. ​

  
  

Comparação com Outros Tratamentos Biológicos ​

O Omalizumabe é comparado a outros anticorpos monoclonais, como Mepolizumabe e Benralizumabe, que também visam a inflamação eosinofílica. ​ Cada um tem seu mecanismo de ação e eficácia em diferentes condições respiratórias. ​

• Mepolizumabe e Reslizumabe são antagonistas da IL-5, reduzindo eosinófilos. ​

• Benralizumabe se liga ao receptor de IL-5, promovendo a apoptose de eosinófilos. ​

• O Mepolizumabe é o único aprovado para RSCcPN no Brasil. ​

  
  

Segurança e Efeitos Colaterais do Omalizumabe ​

O Omalizumabe é geralmente bem tolerado, mas pode causar reações adversas, como anafilaxia e reações no local da injeção. ​ A segurança foi confirmada em ensaios clínicos, com eventos adversos semelhantes ao placebo. ​

• Risco de anafilaxia em 0,2% dos casos. ​

• Efeitos colaterais comuns incluem infecções do trato respiratório superior e dor de cabeça.

• Não foi associada a um aumento significativo de malignidade. ​

  
  

Indicações e Posologia do Omalizumabe ​

O Omalizumabe é indicado para asma alérgica moderada a grave e RSCcPN em adultos. ​ A dosagem é baseada no nível sérico de IgE e peso corporal, com administração subcutânea a cada duas a quatro semanas. ​

• Indicado para pacientes com asma inadequadamente controlada por corticosteroides. ​

• A posologia varia de acordo com o nível de IgE e peso corporal. ​

• A meia-vida do Omalizumabe é de 26 dias, permitindo administração infrequente. ​

  
  

Aprovação e Indicações do Dupilumabe

O Dupilumabe é um anticorpo monoclonal aprovado para o tratamento de várias condições inflamatórias, incluindo dermatite atópica e rinossinusite crônica com pólipos nasais (RSCcPN). ​ Desde sua primeira aprovação em 2017, ele se tornou uma opção importante para pacientes que não respondem a tratamentos convencionais. ​

• Aprovado pela FDA em março de 2017 para dermatite atópica moderada a grave. ​

• Aprovado pela EMA em outubro de 2017 e pela ANVISA no Brasil em 2017. ​

• Indicado para RSCcPN desde julho de 2020, especialmente em pacientes intolerantes a corticosteroides ou com contraindicações cirúrgicas. ​

  
  

Mecanismo de Ação do Dupilumabe

O Dupilumabe atua bloqueando as citocinas IL-4 e IL-13, que são mediadores da inflamação do tipo 2. ​ Isso resulta em uma redução significativa de biomarcadores inflamatórios associados a condições alérgicas.

• Bloqueia a subunidade alfa do receptor IL-4, inibindo a ação da IL-4 e IL-13.

• Reduz biomarcadores como eotaxina-3, TARC, periostina e IgE total sérica. ​

• Eficaz na modulação da resposta inflamatória em doenças respiratórias como asma e RSCcPN.

  
  

Eficácia do Dupilumabe na Asma Grave ​

O Dupilumabe demonstrou eficácia em ensaios clínicos para pacientes com asma grave, resultando em melhorias significativas na função pulmonar e na qualidade de vida. ​ Os estudos mostraram uma redução nas exacerbações e na necessidade de corticosteroides orais.

• Estudos mostraram redução de exacerbações em até 50% em pacientes tratados.

• Melhora na função pulmonar e qualidade de vida relatada pelos pacientes.

• Eficácia observada em ensaios como QUEST, VENTURE e TRAVERSE.

  
  

Resultados em RSCcPN ​

O Dupilumabe é o primeiro biológico aprovado para RSCcPN, mostrando resultados positivos em qualidade de vida e redução de sintomas. ​ Ensaios clínicos demonstraram melhorias significativas em obstrução nasal e tamanho dos pólipos. ​

• Estudos SINUS-24 e SINUS-52 mostraram melhora significativa em escores de qualidade de vida e obstrução nasal. ​

• Redução do tamanho dos pólipos e melhora na função pulmonar em pacientes tratados.

• Eficácia observada independentemente de cirurgias nasais prévias. ​

  
  

Eficácia em Pacientes com DREA ​

Pacientes com Doença Respiratória Exacerbada por AINE (DREA) mostraram respostas mais significativas ao tratamento com Dupilumabe. ​ O medicamento não apenas melhorou os sintomas da RSCcPN, mas também a função pulmonar.

• Melhora significativa em escores clínicos e controle da asma em pacientes com DREA.

• Redução nos níveis urinários de LTE4, indicando diminuição da inflamação.

• Dupilumabe demonstrou induzir tolerância a AINE em alguns pacientes. ​

  
  

Posologia e Administração do Dupilumabe

A administração do Dupilumabe é feita por via subcutânea, com uma dose inicial de 300 mg a cada duas semanas. ​ A possibilidade de aumentar o intervalo entre as doses após 12 meses foi observada em estudos. ​

• Dose inicial de 300 mg, seguida de 300 mg a cada duas semanas. ​

• Estudo mostrou que aumentar o intervalo para 24 semanas manteve a eficácia. ​

• Treinamento para autoadministração é recomendado para pacientes.

  
  

Segurança e Efeitos Colaterais do Dupilumabe

Embora o Dupilumabe tenha um perfil de segurança favorável, alguns efeitos colaterais, como conjuntivite e reações no local da injeção, foram observados. ​ A segurança em populações pediátricas e grávidas ainda não está bem estabelecida. ​

• Eventos adversos mais comuns incluem nasofaringite e cefaleia. ​

• Conjuntivite foi mais associada a estudos em dermatite atópica do que em RSCcPN. ​

• Categoria de uso na gravidez: B, não recomendado sem orientação médica. ​

  
  

Comparação com Outros Biológicos

O Dupilumabe se destaca em comparação com outros biológicos, como Omalizumabe e Mepolizumabe, especialmente em relação à eficácia na função olfatória. ​ Estudos sugerem que o Dupilumabe é mais eficaz na melhora da olfação em pacientes com RSCcPN. ​

• Melhora na função olfatória de 14 pontos no UPSIT após 16 semanas de tratamento. ​

• Omalizumabe mostrou melhora menor, com diferença de 3,8 pontos.

• Mepolizumabe não demonstrou melhora significativa na função olfatória em testes psicofísicos. ​

  
  

Novos Imunobiológicos em Desenvolvimento ​

Novos imunobiológicos, como anti-IL-33 e anti-TSLP, estão sendo desenvolvidos para tratar RSCcPN e outras condições respiratórias. ​ Esses agentes visam a resposta imune inata e podem oferecer novas opções de tratamento.

• Estudos em fase 2 e 3 estão avaliando a eficácia de anti-IL-33 e anti-TSLP.

• Tezepelumabe mostrou resultados promissores em asma, com potencial para RSCcPN. ​

• A pesquisa continua para entender melhor a eficácia desses novos agentes em diferentes fenótipos de RSC.

  
  

Testes de Identificação do Olfato ​

Os testes de identificação do olfato, como o UPSIT, CCCRC e Multiscent-20, são utilizados para avaliar a função olfatória dos pacientes, permitindo a classificação de sua capacidade olfativa. ​

• O UPSIT consiste em 40 odores em quatro bloquetos, onde o paciente identifica odores raspando uma faixa marrom. ​

• O CCCRC avalia tanto o limiar olfativo quanto a identificação de odores, utilizando Butanol e outras substâncias, com escore de 0 a 7. ​

• O Multiscent-20 é um dispositivo digital que apresenta 20 odores, onde o paciente escolhe entre quatro alternativas, com escore de 0 a 20. ​

  
  

Fluxo de Tratamento para RSCcPN

O tratamento da RSCcPN evoluiu com a introdução de biológicos, que são indicados após falha do tratamento clínico e cirurgia, considerando segurança, eficácia e custo-efetividade. ​

• O novo fluxo de tratamento sugere o uso de biológicos após falha em tratamento clínico e cirurgia adequada. ​

• A elegibilidade para biológicos é baseada em quatro pilares: impacto da doença, extensão da doença, comorbidades tipo 2 e biomarcadores de inflamação. ​

• Um questionário de elegibilidade com 11 variáveis é utilizado, com escore final variando de 0 a 25, onde escores <14 indicam não recomendação e ≥14 indicam indicação de uso. ​

Monitoramento da Resposta ao Tratamento ​

A resposta ao tratamento com biológicos deve ser monitorada a cada seis meses, utilizando critérios específicos para avaliar a eficácia do tratamento. ​

• A avaliação inclui critérios como melhora na qualidade de vida (SNOT-22), uso de corticoides orais, olfatometria e redução de pólipos nasais. ​

• Respostas são classificadas em boa (4-5 critérios), moderada (1-3 critérios) e não respondedor (nenhum critério atingido). ​

• A troca do biológico ou nova cirurgia é considerada se o paciente não responder ao tratamento.

  
  

Definição de Remissão em RSCcPN

A remissão em RSCcPN é definida como controle completo dos sintomas e sinais, com a normalização de marcadores objetivos. ​

• A remissão clínica envolve a normalização de sintomas e sinais, como SNOT-22 e olfato, além de endoscopia nasal mostrando mucosa normal. ​

• A definição de remissão em RSCcPN ainda está em desenvolvimento, necessitando de mais pesquisas sobre biomarcadores. ​

  
  

Importância da Decisão Compartilhada ​

A medicina de precisão e a decisão compartilhada são fundamentais no tratamento de RSCcPN, permitindo que os pacientes participem ativamente do seu tratamento. ​

• O médico deve traduzir riscos e benefícios das opções terapêuticas de forma clara para os pacientes. ​

• O uso de biológicos deve ser considerado após cirurgia adequada e não como primeira opção, exceto em casos de contraindicação cirúrgica. ​

• A educação do paciente sobre sua participação é crucial para o sucesso do tratamento e para a escolha de opções terapêuticas adequadas. ​

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Diretriz completa disponível em: /https://aborlccf.org.br/wp-content/uploads/2024/03/Consenso-Imunobiologicos-2024.pdf